Allo-HLA TCR Priming

Die Immuntoleranz, die auch als zentrale und periphere Toleranz bezeichnet wird, ist der aktive Zustand der Unempfindlichkeit des Immunsystems gegenüber bestimmten Substanzen oder Geweben, um Autoimmunerkrankungen zu verhindern. Der Prozess der negativen und positiven Selektion spielt eine wichtige Rolle bei der Entwicklung der zentralen Toleranz, bei der das Immunsystem lernt, zwischen selbst und nicht-selbst zu unterscheiden. Unter positiver Selektion versteht man die Eliminierung von T-Zellen, wo keine richtige Bindung des T-Zell-Rezeptors (TCR) an das humane Leukozyten-Antigen (HLA) möglich ist.

Umgekehrt werden bei der Negativselektion T-Zellen mit hoher Affinität zu Selbstantigenen, einschließlich Krebs-Testis-Antigenen (CTAs), aus dem T-Zell-Repertoire eliminiert, um Autoimmunität zu vermeiden. Die negative Selektion stellt sicher, dass T-Zellen, die eine starke Autoimmunreaktion auslösen könnten, eliminiert werden, während die Fähigkeit, fremde Antigene zu erkennen, erhalten bleibt. Aufgrund dieses Prozesses zirkulieren unter natürlichen Umständen jedoch nur TCRs mit niedriger Affinität gegen Selbstantigene wie CTAs. Diese TCRs haben eine unzureichende funktionelle Aktivität, um einen sich entwickelnden Tumor, der diese CTAs exprimiert, anzugreifen und abzutöten.

Daher ist die zentrale Toleranz eine große Herausforderung bei der Isolierung natürlicher TCRs mit hoher Affinität und verbesserter Empfindlichkeit und Sicherheit, um eine wirksame Antitumorreaktivität zu ermöglichen.

Medigenes proprietäres Allo-HLA T-Zell-Priming umgeht die zentrale Toleranz, indem es ein nicht-tolerantes, unselektiertes T-Zell-Repertoire von einem für das gewünschte HLA negativen Spender verwendet. Das Hinzufügen und die Expression des allogenen (Allo) HLA in den Antigen-präsentierenden Zellen (APCs) des Patienten für das T-Zell-Priming hat das Potenzial, auf natürlich hochaffine TCRs zuzugreifen und so die Sicherheit und Tumorreaktivität zu verbessern (Abbildung 1).

Um die Sensitivität, Spezifität oder Affinität zu erhöhen, bedarf es bei Medigene daher keine Mutation der TCRs. Medigene verlässt sich auf die Natur, um TCRs mit optimaler Affinität bereitzustellen.

Abbildung 1:
Medigenes proprietäre Allo-HLA T-Zell-Priming-Technologie

Abbildung 2:
Sensitivität von verschiedenen Tumorzellen im Vergleich Auto TCR vs. Allo TCR

Allo-primed TCR-T-Zellen zeigen eine schnelle Antitumor-Aktivität ohne Anzeichen eines Rückfalls, gemessen bis zum Tag 37, im Vergleich zu Auto-primed TCR-T (Abbildung 3).

Abbildung 3:
Auto TCR vs. Allo TCR im Vergleich in vivo

Medigene ist in der Lage, natürlich vorkommenden, hochsensiblen, hochspezifischen TCRs mit optimaler Affinität auszuwählen, was Vertrauen in die Wirksamkeit und Sicherheit unserer TCRs schafft.

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